Розулип плюс 10мг/10мг №30

УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУЛИП® ПЛЮС Торговое название Розулип® Плюс Международное непатентованное название Нет Лекарственная форма Капсулы 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг Состав Одна капсула 10 мг/10 мг содержит активные вещества: розувастатина 10 мг (эквивалентно 10,68 мг розувастатина цинка) эзетимиба 10мг, Одна капсула 20 мг/10 мг содержит активные вещества: розувастатина 20 мг (эквивалентно 21,36 мг розувастатина цинка) эзетимиба 10мг, вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0): железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин ( для дозировки 10 мг/ 10 мг) железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин ( для дозировок 20 мг/ 10 мг) Описание Капсулы 10 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки Содержимое капсул: Таблетки розувастатина 10 мг: белые или почти белые, продолговатые таблетки, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха . Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха ( для дозировки 10 мг/10 мг). Капсулы 20 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой цвета карамели, содержащие две таблетки. Содержимое капсул: Таблетки розувастатина 20 мг : белые или почти белые, продолговатые таблетки, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Таблетки эзетимиба : белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха ( для дозировки 20 мг/10 мг) Фармакотерапевтическая группа Гиполипидемические препараты. HMG-CoA редуктазы ингибиторы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10BA06 Фармакологические свойства Фармакокинетика Розувастатин Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными производными розувастатина являются N-десметил метаболит и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически неактивны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Аналогично другим ингибиторам HMG-CoA-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются. Особые группы пациентов Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов. Расовая принадлежность: Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше. У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы. Пациенты с нарушением функции почек. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина &lt.30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов. Пациенты с печеночной недостаточностью: У пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у 2 участников со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью наблюдали повышение системного воздействия розувастатина, как минимум, в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлда-Пью. Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Генетический полиморфизм. Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении нгибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Пациенты детского возраста. Параметры фармакокинетики розувастатина у пациентов детского возраста 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией охарактеризованы не полностью. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина у 18 детей показало, что воздействие розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходно с таковым у взрослых. Кроме того, результаты исследования показывают, что значительных отклонений от дозозависимости не ожидается. Эзетимиб После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида - эзетимиба глюкуронид. Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдаются через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он практически не растворим в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влияет на биодоступность эзетимиба после перорального приема. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи. Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы составляет, соответственно, 99.7% и 88–92%. Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Время полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. Особые группы пациентов Возраст и пол пациентов: У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется . Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы. Пациенты с почечной недостаточностью: После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( КК ≤30 мл/мин), среднее значение AUC увеличивалось в 1.5 раза по сравнению со здоровыми участниками. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется. В этом исследовании у одного пациента (перенесшего трансплантацию почки, получавшего различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз. Пациенты с печеночной недостаточностью: После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше чем у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми участниками. В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (на 1-й и 14-й день исследования). У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (&gt.9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение эзетимиба у таких пациентов не рекомендуется. Пациенты детского возраста. Всасывание и метаболизм эзетимиба являются сходными у детей, подростков (10–18 лет) и у взрослых. На основании данных для общего содержания эзетимиба можно сделать вывод об отсутствии различий в фармакокинетике между взрослыми и подростками. Данные фармакокинетики для детей младше 10 лет отсутствуют. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией. Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов. Фармакодинамика Розувастатин Розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы –фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП. Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. (см. Таблицу 1). Таблица 1. Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем) Доза N Хс-ЛПНП Общий холестерин Хс-ЛПВП Триглицериды Хс-неЛПВП АпоВ АпоА I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме. Эзетимиб Эзетимиб – является представителем нового класса гиполипидемических соединений, который избирательно подавляет абсорбцию холестерина и связанных с ним фитостеролов в кишечнике. Механизм действия отличается от других групп гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и фитостанолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок, сходный с белком Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1- Niemann-Pick C1-Like 1), который участвует во внутриклеточном транспорте холестерина. Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. Статины уменьшают синтез холестерина в печени. За счет 2-х различных механизмов эзетимиб и статины обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина в кишечнике на 54 % больше, по сравнению с плацебо. Эзетимиб подавляет поглощение [14C] - холестерина без воздействия на поглощение триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов A и D. Эпидемиологические исследования показывают, что сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС-ЛПВП и обратно коррелируют с уровнем ХС-ЛПВП. Благоприятное влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не установлено. Одновременное применение розувастатина и эзетимиба Клиническая эффективность Данные исследований показывают, что добавление эзетимиба к терапии 5 или 10 мг розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 21%. В противоположность этому, повышение дозы розувастатина с 10 до 20 мг приводило к снижению холестерина ЛПНП на 5,7% (различие между группами равно 15,2%, p &lt.0,001). При индивидуальном анализе было показано, что эзетимиб + розувастатин 5 мг более значительно снижали уровень холестерина ЛПНП по сравнению с приемом 10 мг розувастатина (различие на 12,3%, p &lt.0,001), а эзетимиб + розувастатин 10 мг более значительно снижали уровень холестерина ЛПНП по сравнению с приемом 20 мг розувастатина (различие на 17,5%, p &lt.0,001). В открытом рандомизированном 12-недельном исследовании оценивали уровень снижения ЛПНП в каждой из групп лечения (розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг). Снижение холестерина относительно исходного уровня составило 59,7% при применении комбинации с низко дозой розувастатина, что немного выше, чем при применении комбинации с низкой дозой симвастатина: 55,2 % (p&lt.0,05). Применение комбинации с высокой дозой розувастатина снижало уровень холестерина на 63,5%: в сравнении со снижением на 57,4% при применении комбинации с высокой дозой симвастатина (p&lt.0,001). Показания к применению Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете): - при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином. или - в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация. Способ применения и дозы Препарат применяют строго по назначению врача! Розулип Плюс следует принимать внутрь в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой. До начала и в течение всего курса терапии Розулип Плюс пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально на основании целевых уровней липидов, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение. Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата. Дозировка также должна учитывать риск неблагоприятных реакций. Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии. Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от пищи. Розулип Плюс не подходит в качестве первой линии гиполипидемической терапии. Капсулы Розулип Плюс 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина, равная 40 мг. Розулип Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина 5 мг. Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина &lt.60 мл/мин) прием розувастатина рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (&gt.9 баллов по шкале Чайлда-Пью). Розулип Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени. Расовая принадлежность У пациентов азиаткой расы отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Генетический полиморфизм Некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип Плюс. Пациенты, предрасположенные к миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов, предрасположенных к миопатии - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Одновременная терапия другими препаратами Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (OATP1B1 и BCRP). Риск развитии миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Розулип Плюс с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует принять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены Розулип Плюс. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств и Розулип Плюс неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина. Побочные действия Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть. Часто (1/100 – 1/10) -сахарный диабет1 -головная боль4, головокружение - тошнота, боль в животе2, метеоризм2 , запор, диарея2 -миалгия4 - астения, утомляемость2 -повышение уровня АЛТ и/или АСТ4 Нечасто (1/1,000 – 1/100) - снижение аппетита3 - парестезия4 -приливы2 - артериальная гипертензия2 - кашель - сухость во рту4 ,тошнота2, диспепсия2. гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2. гастрит4 - кожный зуд4, кожная сыпь4, крапивница4 - артралгия2, мышечные спазмы2, боль в шее2, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4 - боль в грудной клетке2, боль2, астения4, периферические отеки4 - повышение уровней АЛТ и/или АСТ2, повышение КФК крови2, повышение γ-глутамилтрансферазы2, отклонения биохимических показателей функции печени2 Редко (1/10,000 – 1/1,000) -тромбоцитопения - реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке - панкреатит, повышение печеночных трансаминаз - миопатия и миозит, рабдомиолиз Очень редко (1/10,000) - полинейропатия, потеря памяти - желтуха, гепатит - артралгия - гематурия -гинекомастия Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). -тромбоцитопения5 - повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия, отек Квинке) 5 -депрессия5 - периферическая нейропатия , нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары) - головокружение5, парестезия5 - кашель, одышка5 - диарея, панкреатит5. запор5 -гепатит5, холелитиаз5, холецистит5 -синдром Стивенса-Джонсона2 -многоформная эритема5 -иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда с их разрывом - артралгия5, миалгия5, миопатия, рабдомиолиз5 - отек - астения5 1При приеме розувастатина частота случаев сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела &gt.30 кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). 2 Монотерапия эзетимибом. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (N=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (N=1159) 4 Эзетимиб при совместном приеме со статином. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (N=11308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (N=9361). 5 Дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при пострегистрационном применении эзетимиба. Поскольку эти неблагоприятные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений не известна и не может быть рассчитана. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер. У пациентов, принимающих розувастатин наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождениию, определяемая экспресс-методом. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1 % пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. На основании информации, полученной в ходе клинических исследований, и пострегистрационного опыта установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия. Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг. У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить. Как и в случае приема других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления: нарушения половой функции. очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами. Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг. В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения. В клинических исследованиях повышение КФК &gt.10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2 %) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1 %) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4 %), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза. Розувастатин. Увеличение уровня креатинфосфокиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдались более часто во время 52-х недельного клинического исследования детей и подростков, по сравнению с взрослыми. По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают. Эзетимиб. В исследовании с участием подростков (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248 эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3 % пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2 % (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2 % (2 человека) и 0 %. Случаев миопатии не отмечали. Данное исследование не подходило для сравнения редких неблагоприятных лекарственных реакций. Противопоказания гиперчувствительность к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к вспомогательным веществам заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) беременность и период лактации - у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) миопатии одновременный прием циклоспорина Лекарственные взаимодействия Циклоспорин. При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано. В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина &gt.50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых лиц, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день 7 приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15 % (диапазон значений: от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили. Не рекомендуемые комбинации Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Согласно результатам фармакокинетического исследования, совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых добровольцев характеризовалось увеличением AUC розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза, а Cmax – примерно в 7 раз. Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения экспозиции последнего. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов. Ингибиторы транспо Розулип® Плюс 10 мг/10 мг №30 капс.Эгис Фармацевтический завод ЗАО (Венгрия)